Efek Penambahan L-Arginine Oral pada Terapi Standar COVID-19 - Telaah Jurnal Alomedika

Oleh :
dr. Hendra Gunawan SpPD

Effects of adding L-arginine orally to standard therapy in patients with COVID-19: A Randomized, double blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Results of the interim analysis

Fiorentino G, Coppola A, Izzo R, et al. Effects of adding L-arginine orally to standard therapy in patients with COVID-19: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Results of the first interim analysis. EClinicalMedicine. 2021 Oct;40:101125. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101125.

Abstrak

Latar Belakang: Berbagai penelitian terdahulu telah mendemonstrasikan bahwa endotel adalah target utama dari infeksi SARS-CoV-2, dan L-arginine telah diteliti dapat memperbaiki disfungsi endotel. Walaupun demikian, efek pemberian L-arginine pada COVID-19 belum pernah diteliti.

Metode: Penelitian ini suatu uji klinis dengan kelompok paralel, double-blind, randomisasi, dengan kontrol plasebo yang dilakukan pada pasien yang dirawat dengan COVID-19 berat. Pasien mendapatkan 1,66 gram L-arginine dua kali sehari atau plasebo yang diberikan secara peroral.

Luaran primer untuk menilai efikasi adalah penurunan intensitas bantuan napas yang dilakukan 10-20 hari pasca randomisasi. Luaran sekunder adalah lama rawat, waktu normalisasi dari limfosit, dan waktu untuk mendapatkan hasil negatif pemeriksaan RT-PCR pada swab nasofaring. Uji klinis ini telah diregistrasi pada ClinicalTrials.gov dengan nomor: NCT043637906.

Hasil: Pada penelitian ini, hasil interim analisis disajikan dari 101 subjek awal. Tidak terdapat efek samping serius yang disebabkan oleh L-arginine. Pada evaluasi 10 hari, 71,1% pasien pada kelompok L-arginine dan 44,4% kelompok plasebo (p<0,01) mengalami penurunan intensitas bantuan napas, meski perbedaan tersebut tidak tampak pada 20 hari setelah randomisasi.

Lebih lanjut, pasien yang mendapatkan L-arginine memiliki lama rawat yang lebih pendek daripada plasebo dengan median lama rawat 46 hari (45,46) pada kelompok plasebo vs 25 hari (21,26) pada kelompok L-arginine (p<0,0001).

Temuan ini merupakan analisis final setelah dilakukan penyesuaian terhadap variabel yang dianggap berpotensi sebagai perancu, seperti usia, lama gejala, komorbid, d-dimer, serta penggunaan antivirus dan obat antikoagulan. Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok perlakuan pada luaran sekunder lainnya.

Kesimpulan: Dari analisis interim, penambahan L-arginine pada terapi standar COVID-19 berat dapat mengurangi lama rawat di rumah sakit dan menurunkan intensitas bantuan pernapasan pada 10 hari setelah terapi dilakukan.[1]

Efek Penambahan L-Arginine Oral pada Terapi Standar COVID-19 (2)-min

Ulasan Alomedika

COVID-19 merupakan suatu penyakit infeksi dengan manifestasi sistemik karena target organnya adalah endotel. COVID-19 juga dianggap sebagai penyakit vaskular sistemik yang memengaruhi banyak organ karena kerusakan endotel yang diakibatkannya. Patofisiologi COVID-19 belum seutuhnya dipahami, tetapi metabolisme asam amino dilaporkan menjadi faktor penting. Penurunan kadar L-arginine plasma dan peningkatan aktivitas arginase dilaporkan dialami oleh pasien COVID-19, terutama dengan gejala berat.[1-3]

L-arginine juga diketahui dapat memperbaiki disfungsi endotel, sehingga dinilai sebagai terapi potensial COVID-19 untuk mengurangi respons inflamasi yang diakibatkan SARS-CoV-2 yang dapat mengarahkan ke kondisi gagal organ multipel.

Atas dasar ini, timbul hipotesis bahwa suplementasi L-arginine oral bermanfaat untuk memperbaiki hiperinflamasi pada COVID-19, sehingga topik ini menjadi menarik untuk dikaji lebih lanjut.[2,3]

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis yang diinisiasi oleh tim peneliti dengan randomisasi, double-blind, terkontrol plasebo dengan tujuan untuk mengkaji efikasi dan keamanan pemberian L-arginine pada pasien COVID-19 dewasa (usia ≥18 tahun) dengan manifestasi berat.

Pada penelitian ini, kriteria inklusi dan eksklusi dijabarkan oleh peneliti dengan jelas. Pasien penyakit paru obstruktif kronis yang sedang dalam pengobatan, hamil, maupun pengguna obat imunosupresif selain kortikosteroid merupakan kriteria eksklusi dari penelitian ini.  Randomisasi dilakukan dengan rasio 1:1 dengan piranti lunak dari komputer. Analisis interim dilakukan pada perekrutan subjek sebanyak 100 dan 200 orang. Analisis dilakukan secara intention-to-treat dan per protocol.

Ulasan Hasil penelitian

Penelitian ini memiliki 101 subjek dengan komposisi 48 subjek mendapatkan L-arginin dan 53 subjek mendapatkan plasebo. Tidak ada partisipan yang drop-out dari penelitian tersebut. Rerata pemberian L-arginine adalah 7,8 hari setelah onset gejala. Didapatkan 8 subjek pada kelompok plasebo dan 3 subjek pada kelompok L-arginine yang mendapatkan perawatan di intensive care unit (ICU) sebelum studi dimulai sehingga total didapatkan 45 subjek pada kelompok L-arginin dan 45 subjek pada kelompok plasebo pada analisis per protocol.

Pada evaluasi 10 hari, 71,1% pasien pada kelompok L-arginine dan 44,4% kelompok plasebo (p<0,01) mengalami penurunan intensitas bantuan napas. Pada analisis multivariat logistik didapatkan bahwa OR penurunan intensitas bantuan napas 6,6 kali lebih tinggi pada kelompok yang mendapatkan L-arginine dibandingkan plasebo (OR: 6,62; 95%IK 1,55-28,22; p=0,01). Namun, pada evaluasi 20 hari tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kelompok L-arginine dan plasebo.

Pasien yang mendapatkan L-arginine memiliki lama rawat lebih pendek dibandingkan plasebo dengan median lama rawat 46 hari (45,46) pada kelompok plasebo vs 25 hari (21,26) pada kelompok L-arginine (p<0,0001). Perlu diketahui bahwa distribusi lama rawat kedua kelompok tersebut berbeda cukup signifikan. Ketika dilakukan analisis regresi dengan Cox, didapatkan bahwa L-arginine memiliki asosiasi terhadap lama rawat (HR 41,6; 95%IK 12,18-142,10, p<0,0001).

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini memberikan bukti ilmiah awal mengenai peran L-arginine sebagai tata laksana COVID-19. Pada penelitian ini, metode penelitian dijelaskan dengan jelas dan analisis dilakukan dengan baik. Peneliti juga menjelaskan alasan pemilihan analisis intention-to-treat atau per protocol yang digunakan dalam penelitian ini.

Kekurangan Penelitian

Pada penelitian ini, jumlah subjek cukup terbatas sehingga diperlukan studi lain dengan jumlah subjek lebih besar. Selain itu, oleh karena penelitian difokuskan pada pasien COVID-19 dengan gejala berat, generalisasi hasil penelitian ini untuk gejala ringan hingga sedang belum jelas.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Penelitian ini masih belum dapat diaplikasikan di Indonesia saat ini mengingat terbatasnya jumlah sampel dan studi mengenai peran L-arginine pada tata laksana COVID-19. Diperlukan penelitian tambahan untuk menambah bukti ilmiah peran L-arginine pada tata laksana COVID-19.

Referensi