Ritonavir merupakan inhibitor protease yang telah disetujui oleh FDA pada tahun 1996 untuk digunakan sebagai obat antiretroviral dalam terapi HIV/AIDS. Ritonavir bekerja menginhibisi protease HIV-1, yaitu enzim yang menyebabkan pembelahan prekursor protein untuk menghasilkan partikel virus baru. Terganggunya proses pembelahan ini akan mencegah diproduksinya partikel virus baru.

Sekilas Mengenai Uji Klinis EPIC-HR Fase 2/3                   

Dari informasi press release, uji klinis EPIC-HR fase 2/3 dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan ritonavir  pada pasien COVID-19, setelah uji klinis fase 1 pada Juli 2021 menunjukkan hasil yang positif.

Analisis primer terhadap set data interim melibatkan 1.219 subjek orang dewasa yang terdaftar pada 29 September 2021, dengan lokasi yang tersebar di Amerika Utara dan Amerika Selatan, Eropa, Afrika, serta Asia, di mana 45% subjek diantaranya berlokasi di Amerika Serikat.

Studi EPIC-SR fase 2/3 dan studi EPIC-PEP (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Post-Exposure Prophylaxis) fase 2/3 tidak diikutkan dalam analisis interim ini dan masih berjalan.[1,2]

Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi adalah yang telah dikonfirmasi mengalami infeksi SARS-CoV-2 melalui pemeriksaan laboratorium dalam periode lima hari terakhir, dengan gejala ringan hingga sedang dan wajib memiliki setidaknya satu karakteristik atau kondisi medis (komorbid) yang berisiko tinggi mengalami gejala COVID-19 yang berat. Pasien diacak dan dibagi menjadi dua kelompok, yaitu yang diberikan PAXLOVID™ atau plasebo peroral setiap 12 jam selama 5 hari.[1]

PAXLOVID™ merupakan antivirus kombinasi antara PF-07321332 dan ritonavir. Terapi antivirus ini bertindak sebagai inhibitor protease SARS-CoV-2, yang sedang diteliti dan dirancang khusus untuk diberikan secara oral sehingga dapat diresepkan pada saat gejala pertama muncul atau saat pasien sadar telah terpapar.

Obat ini diduga berpotensi membantu mencegah pasien mengalami penyakit yang berat yang dapat memperlama masa perawatan dan meningkatkan risiko kematian. PF-07321332 dirancang untuk memblokir aktivitas protease SARS-CoV-2-3CL, yaitu enzim yang perlu direplikasi oleh SARS-CoV-2.

Koadministrasi dengan ritonavir dosis rendah dilaporkan membantu memperlambat metabolisme dari PF-07321332 agar tetap aktif dalam tubuh untuk jangka waktu yang lebih lama dan konsentrasi yang lebih tinggi untuk membantu melawan virus.[1,2]

PF-07321332 menghambat replikasi virus pada tahap yang dikenal sebagai proteolisis, yang terjadi sebelum replikasi RNA virus. Dalam uji praklinis, PF-07321332 tidak menunjukkan bukti interaksi DNA mutagenik.[1,2]

Hasil Analisis Data Interim dari Studi EPIC-HR Fase 2/3

Hasil analisis data interim dari studi EPIC-HR menunjukkan pengurangan risiko sebesar 89% dari lama rawat inap ataupun kematian terkait COVID-19 pada pasien yang diberikan PAXLOVID^TM selama 3 hari dibandingkan dengan pasien yang diberikan plasebo.

Sebanyak 0,8% dari subjek penelitian yang diberikan PAXLOVID™ dirawat di rumah sakit hingga hari ke-28 setelah uji klinis (3 dari 389 pasien dirawat di rumah sakit tanpa kematian), dibandingkan dengan 7,0% pasien yang menerima plasebo dan dirawat di rumah sakit atau meninggal (27 dari 385 pasien dirawat di rumah sakit, dan 7 diantaranya meninggal).[1]

Pengurangan risiko dari lama rawat inap atau kematian terkait COVID-19 juga diamati terjadi pada pasien yang dirawat dalam waktu lima hari sejak timbulnya gejala. Sebanyak 1% pasien yang diberikan PAXLOVID™ dirawat di rumah sakit hingga hari ke-28 setelah uji klinis (6 dari 607 pasien dirawat di rumah sakit, tanpa kematian), dibandingkan dengan 6,7% pasien yang menerima plasebo (41 dari 612 pasien dirawat di rumah sakit, dan 10 diantaranya meninggal).

Pada keseluruhan populasi penelitian hingga hari ke-28, tidak ada kematian yang dilaporkan pada pasien yang menerima PAXLOVID™ dibandingkan dengan 10 (1,6%) kematian pada pasien yang menerima plasebo.[1]

Potensi Efek Samping dari Ritonavir

Ritonavir memiliki beberapa efek samping, seperti malaise, pusing, dan insomnia. Efek samping gastrointestinal termasuk mual, muntah, sakit perut, dan diare. Efek samping metabolik yang dapat terjadi adalah hiperlipidemia, hipertrigliseridemia, transaminitis, dan rhabdomyolysis.

Meskipun ada laporan perpanjangan interval QT terkait penggunaan protease inhibitor, studi yang ada belum menyimpulkan ritonavir sebagai penyebab utama. Efek samping serius lainnya adalah pankreatitis, diabetes mellitus, gagal ginjal, reaksi hipersensitivitas, sindrom Stevens-Johnson, toxic epidermal necrolysis (TEN), hepatotoksisitas, leukopenia, dan neutropenia.[3,4]

Analisis data interim untuk keamanan ritonavir pada studi EPIC-HR fase 2/3 melaporkan sejumlah efek samping, tetapi terlihat hampir serupa antara PAXLOVID™ (19%) dan plasebo (21%). Sebagian besar intensitas efek samping tergolong ringan.

Efek samping yang lebih serius dilaporkan lebih sedikit pada subjek yang diberikan PAXLOVID™ dibandingkan plasebo (1,7% vs 6,6%). Penghentian obat akibat efek samping juga dilaporkan dilaporkan lebih sedikit pada subjek yang diberikan PAXLOVID™ dibandingkan plasebo (2,1% vs 4,1%).

Temuan ini merupakan hal yang tidak biasa terjadi, di mana nocebo effect, yaitu efek samping terlihat lebih tinggi secara signifikan pada kelompok plasebo dibandingkan kelompok intervensi, terutama efek samping berat yang dilaporkan memerlukan penghentian obat. Penyebab nocebo effect ini belum diungkapkan.[1]

Kesimpulan

Press release terkait potensi PAXLOVID^TM, yaitu obat kombinasi  antara PF-07321332 dan ritonavir, sebagai terapi potensial untuk COVID-19. Ritonavir adalah obat antiretroviral golongan inhibitor protease yang digunakan untuk menangani HIV/AIDS. Peneliti juga menduga bahwa ritonavir memiliki kemampuan untuk memblokir aktivitas protease SARS-CoV-2-3CL, yaitu enzim yang diperlukan untuk replikasi SARS-CoV-2.

Uji klinis EPIC-HR fase 2/3 melaporkan bahwa pemberian PAXLOVID^TM pada pasien COVID-19 dengan risiko tinggi bermanfaat untuk menurunkan risiko hospitalisasi dan risiko kematian. Meski demikian, uji klinis belum sepenuhnya selesai dan belum ada studi maupun literatur peer-reviewed terkait efektivitas dan keamanan ritonavir. Rekomendasi EUA dari FDA juga belum tersedia tetapi pengajuan akan obat ini telah dibuat oleh pabrik obat.

Efek samping PAXLOVID™ telah dilaporkan dalam siaran pers, tetapi tidak seperti biasanya, tingkat kejadian efek samping termasuk gejala berat yang membuat terapi dihentikan justru terlihat di kelompok plasebo. Belum ada penjelasan yang diberikan tentang ini. Uji klinis PAXLOVID™ perlu melewati tahap peer reviewed terlebih dulu, lalu sebaiknya diuji lagi dalam penelitian berbeda untuk memastikan manfaatnya.