Salah satu obat yang sangat sering digunakan untuk penyakit kardiovaskuler adalah penghambat sistem renin-angiotensin. Obat ini terdiri atas 2 macam golongan obat, angiotensin-converting enzyme inhibitor / ACE-I (misal captopril dan ramipril) dan angiotensin receptor blocker / ARB (misal candesartan dan valsartan). Penghambat sistem renin-angiotensin merupakan obat yang umum digunakan pada pasien dengan hipertensi, gagal jantung kongestif, dan penyakit ginjal kronik.

Kotrimoksazol

Pada terapi infeksi, trimethoprim-sulfametoksazol atau kotrimoksazol merupakan antibiotik spektrum luas yang sering digunakan untuk terapi berbagai jenis infeksi seperti infeksi saluran kemih, infeksi saluran nafas dan infeksi gastrointestinal. Efektivitas yang baik, ketersediaan obat serta harganya yang cukup terjangkau membuatnya menjadi obat pilihan yang sering diresepkan dokter.

Interaksi Kotrimoksazol dan ACE-I/ARB

Kotrimoksazol dan ACE-I/ARB merupakan obat yang umum digunakan pada praktek sehari-hari. Pasien yang menggunakan ACE-I/ARB secara jangka panjang untuk masalah kardiovaskulernya dan mengalami infeksi memiliki kemungkinan yang besar untuk mendapatkan kotrimoksazol. Dokter perlu mengetahui bahwa penggunaan obat-obatan ini secara bersamaan memiliki efek interaksi obat yang berbahaya, yaitu peningkatan risiko efek samping hiperkalemia.[1]

Hiperkalemia

Hiperkalemia merupakan keadaan tingginya konsentrasi kalium dalam darah. Kondisi ini cukup berbahaya karena dapat menyebabkan aritmia. Pada umumnya hiperkalemia terjadi akibat adanya kondisi disfungsi renal, namun dapat pula terjadi akibat kelainan pada sistem adrenal, destruksi jaringan otot, maupun akibat efek obat-obatan. Beberapa obat yang dapat mempengaruhi kadar kalium dalam darah seperti suplemen kalium, diuretik dengan efek sparing kalium, ACE-I, ARB, kotrimoksazol dan heparin.[1,2]

Efek ACE-I/ARB pada Regulasi Kalium

Regulasi kalium, natrium, keseimbangan cairan dan tekanan darah diatur oleh sistem renin-angiotensin-aldosteron. Enzim renin diproduksi oleh sel jukstaglomerular di arteriol aferen ginjal. Renin bekerja pada angiotensinogen dalam darah dan mengubahnya menjadi angiotensin I.  Angiotensin I akan diubah oleh angiotensin-converting enzyme menjadi bentuk aktifnya, angiotensin II. Angiotensin II kemudian akan berikatan dengan reseptor di sel zona glomerular korteks adrenal dan menstimulasi pelepasan hormon aldosteron.  Hormon aldosteron akan mengatur proses sekresi kalium ke duktus kolektifus ginjal. Aldosteron akan berikatan dengan reseptor di sel duktus kolektifus, sehingga terjadi reabsorpsi natrium yang kemudian memicu ekskresi kalium.[3]

Penggunaan ACE-I menghambat kerja angiotensin-converting enzyme sehingga angiotensin I tidak dapat berubah menjadi angiotensin II. Sedangkan ARB menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptor di adrenal. Kedua obat ini akan menyebabkan menurunnya pelepasan aldosteron sehingga ekreksi kalium akan terhambat, sehingga terjadi peningkatan risiko hiperkalemia.[3]

Hiperkalemia pada Penggunaan ACE-I/ARB dan Kotrimoksazol

Penggunaan ACE-I/ARB menjadi penyebab 10-35% kasus hiperkalemia yang ditemukan di rawat inap rumah sakit, dan 10% kasus hiperkalemia di rawat jalan.  Kejadian hiperkalemia pada pasien yang mengkonsumsi ACE-I/ARB pada umumnya disertai dengan faktor risiko lain seperti peningkatan usia, penurunan fungsi ginjal, diabetes, penurunan fungsi ventrikel kiri jantung dan diet tinggi kalium, serta penggunaan obat-obatan lain termasuk trimethoprim.[3]

Trimethoprim yang terkandung dalam kotrimoksazol memiliki struktur dan karakteristik farmakologi yang mirip dengan diuretik dengan efek sparing kalium. Obat ini berkompetisi menghambat kerja kanal natrium di epitelium nefron distal. Akibatnya ekskresi kalium berkurang sekitar 40%. Sekitar 80% pasien yang mengkonsumsi kotrimoksazol mengalami peningkatan konsentrasi kalium paling tidak 0,36 mEq/L, dan 6% di antaranya mengalami hiperkalemia berat (>5,4 mEq/L).

Sebagian besar kejadian hiperkalemia pada pasien yang menggunakan kotrimoksazol ditemukan pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Namun beberapa studi menemukan kejadian hiperkalemia pada penggunaan kotrimoksazol pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal tetapi memiliki faktor risiko lainnya seperti penggunaan bersama dengan ACE-I/ARB, pasien dengan imunodefisiensi dan pasien yang menggunakan kotrimoksazol dosis tinggi.[1,2]

Penggunaan Bersama Kotrimoksazol dan ACE-I/ARB

Kejadian hiperkalemia ringan hingga berat sering dilaporkan pada penggunaan bersama kotrimoksazol dan ACE-I/ARB, terutama pada pasien lanjut usia. Hal ini umumnya terjadi karena pada pasien usia lanjut angka kejadian hipertensi, gagal jantung serta infeksi meningkat, terlebih lagi kemungkinan telah terjadi penurunan fungsi ginjal baik yang diketahui maupun tidak.

Sebuah studi untuk mengetahui signifikansi klinis interaksi kotrimoksazol pada pasien usia >65 tahun yang mengkonsumsi ACE-I atau ARB selama 14 tahun mendapatkan hasil 4148 kasus efek samping hiperkalemia, 367 di antaranya memiliki riwayat penggunaan antibiotik untuk terapi infeksi saluran kemih dalam 14 hari. Kelompok tersebut kemudian menjadi kelompok kasus dan dipasangkan dengan kelompok kontrol yaitu pasien berusia >65 tahun yang juga menggunakan ACE-I atau ARB namun tidak mengalami hiperkalemia.[2]

Lebih dari 50% pasien pada kelompok kasus menggunakan antibiotik jenis kotrimoksazol. Dari hasil studi didapatkan penggunaan kotrimoksazol meningkatkan risiko hiperkalemia 7 kali lipat dibandingkan dengan amoxicillin, antibiotik yang berdasarkan literatur tidak menyebabkan hiperkalemia (OR 6,7; 95% CI 4,5-10). Tidak didapatkan peningkatan risiko hiperkalemia yang bermakna pada penggunaan antibiotik lainnya seperti norfloxacin, ciprofloxacin, dan nitrofurantoin.[2]

Berbagai laporan kasus juga melaporkan kejadian hiperkalemia yang berat dan membahayakan nyawa. Sebuah studi populasi dilakukan selama 18 tahun untuk mengetahui hubungan penggunaan antibiotik untuk infeksi saluran kemih pada pasien usia >65 tahun yang menggunakan ACE-I/ARB dengan kejadian kematian mendadak. Dari studi tersebut didapatkan peningkatan risiko kematian mendadak pada kelompok pasien yang menggunakan kotrimoksazol dibandingan dengan yang menggunakan amoxicillin baik dalam jangka waktu 7 hari pemakaian (OR 1,38; 95% CI 1,09-1,76) maupun 14 hari pemakaian (OR 1,54; 95% CI 1,29-1,84). Hal ini setara dengan 3 kematian mendadak pada pasien yang menggunakan kotrimoksazol dibandingkan dengan 1 kematian mendadak pada pasien yang menggunakan amoxicillin tiap 1000 peresepan obat. Kematian mendadak ini kemungkinan besar disebabkan oleh aritmia akibat hiperkalemia yang tidak terdeteksi.[4]

Penggunaan bersama kotrimoksazol dengan obat golongan penghambat sistem renin-angiotensin pada populasi umum, terutama pasien usia tua dengan berbagai faktor risiko hiperkalemia lainnya cukup sering terjadi. Oleh karena itu peningkatan risiko hiperkalemia berat dan kematian mendadak perlu menjadi pertimbangan khusus dokter pada saat hendak meresepkan obat. Berbagai penelitian menyarankan untuk menghindari penggunaan kotrimoksazol pada pasien yang menggunakan ACE-I atau ARB namun membutuhkan terapi antibiotik. Pilihan antibiotik lain seperti amoxicillin, norfloxacin, ciprofloxacin dan nitrofurantoin dapat dipertimbangkan.[1,4,5]

Kesimpulan

Penggunaan bersama kotrimoksazol dengan obat golongan penghambat sistem renin-angiotensin seperti ACE-I atau ARB sering dilakukan, padahal kondisi ini dapat meningkatkan risiko hiperkalemia berat dan kematian mendadak terutama pada pasien dengan usia lanjut. Apabila memungkinkan sebaiknya penggunaan bersama kedua obat ini dihindari dan dapat diganti dengan antibiotik lain sebagai alternatif terapi infeksi pada pasien yang menggunakan obat golongan penghambat sistem renin-angiotensin.