Tujuan: Keputusan mengenai terapi profilaksis sekunder perdarahan varises esofagus (EVB) yang optimal pada sirosis hepatik masih kontroversial. Meta-analisis jejaring dilakukan untuk memeriksa manfaat dari berbagai macam terapi profilaksis sekunder EVB pada pasien-pasien sirosis.

Metode: Pemeriksaan menyeluruh basis data yang mencakup EMBASE, PubMed, dan Cochrane Database of Controlled Trials dilakukan untuk mengidentifikasi uji klinis acak terkontrol (RCT) yang relevan hingga tanggal publikasi di Desember 2019. Luaran primer kunci meliputi mortalitas dan perdarahan ulang (rebleeding). Pada basis data yang sudah teridentifikasi, kami melakukan meta-analisis jejaring. Hasil analisis diekspresikan dengan menggunakan 95% credible interval (CrI) dan odds ratio (OR). Kualitas hasil diperiksa dengan menerapkan pendekatan Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Hasil: Sebanyak 48 RCT, total 4415 partisipan dengan sirosis dan hipertensi portal dengan riwayat perdarahan varises esofagus baru-baru ini diikutsertakan untuk analisis. Carvedilol menempati peringkat pertama dengan surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) 87,4% untuk kesintasan secara keseluruhan dan sejumlah manfaat lain. Akan tetapi, hasil temuan tersebut tidak bermakna secara statistik jika dibandingkan dengan endoscopic variceal ligation ditambah non-selective beta-blocker (NSBB), NSBB ditambah isosorbide mononitrate (ISMN), dan transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS).

NSBB plus isosorbide mononitrate (SUCRA 63,9%) menempati peringkat yang lebih baik daripada NSBB ditambah

(SUCRA 49,6%) dalam mereduksi mortalitas. TIPS (SUCRA 98,8%) menempati ranking yang lebih baik daripada terapi lainnya dalam mengurangi rebleeding tetapi tidak bermanfaat untuk kesintasan pasien.

Implikasi: TIPS menempati ranking pertama dalam mencegah rebleeding pada terapi profilaksis sekunder perdarahan varises esofagus, sedangkan carvedilol menunjukkan efikasi yang paling baik untuk meningkatkan kesintasan pasien sirosis.

Ulasan Alomedika

Perdarahan varises esofagus (EVB) sering dijumpai dan merupakan komplikasi serius dari hipertensi portal pada pasien sirosis hepar. Diperkirakan hampir 30% pasien sirosis hepar akan mengalami EVB dalam waktu 2 tahun pertama setelah diagnosis ditegakkan. Setelah episode EVB pertama, pasien sirosis hepar berpeluang 60% untuk rebleeding dalam 1 tahun pertama dan 30% risiko kematian dalam waktu 1 tahun jika EVB tersebut tidak diterapi dengan baik. Oleh sebab itu, terapi profilaksis EVB amat penting dilakukan bagi pasien sirosis hepar, apalagi yang sudah mengalami episode EVB pertama kali.

Saat ini sudah tersedia bermacam-macam terapi profilaksis sekunder untuk EVB, mulai dari farmakoterapi (misalnya NSBB, carvedilol, dan ISMN), modalitas endoskopi (endoscopic band ligation), dan surgical shunting (misalnya TIPS). Namun, mana modalitas terapi yang terbaik masih kontroversial.

Ulasan Metode Penelitian

Kriteria inklusi studi ini hanya mengikutsertakan basis data RCT berbahasa Inggris yang relevan pada EMBASE, PubMed, dan Cochrane Database of Controlled Trials hingga tanggal publikasi Desember 2019.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi:

Uji klinis yang diikutkan dalam analisis harus memenuhi kriteria sebagai berikut: (1) pasien dewasa dengan rentang usia 18-75 tahun, mengalami hipertensi portal dan sirosis hepar, dengan riwayat perdarahan varises esofagus baru-baru ini; (2) mengulas intervensi dan perbandingannya; (3) luaran studi mencakup mortalitas semua sebab atau variceal rebleeding.

Sementara itu, kriteria eksklusi meliputi semua studi non-RCT, subjek tanpa riwayat EVB, derajat varises yang minimal, menggunakan terapi yang tidak umum untuk profilaksis EVB misalnya simvastatin, periode follow-up kurang dari 6 bulan, dengan etiologi selain dari hipertensi portal non-sirosis hepar, dan gagal mengontrol indeks perdarahan varises. Kualitas bukti RCT diperiksa dengan pendekatan GRADE. Semua data RCT yang memenuhi kriteria inklusi diikusertakan untuk meta-analisis jejaring (NMA) dengan random effect model.

Luaran:

Luaran primer adalah mortalitas semua sebab (all-cause mortality) dan insidensi rebleeding. NMA dilakukan dengan perangkat lunak R 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Hasil analisis diekspresikan dengan menggunakan 95% credible interval (CrI) dan odds ratio (OR).

Perangkat lunak STATA 15.0 digunakan untuk menggambar diagram network, plot distribusi, dan tes inkonsistensi. Funnel Plot dipakai untuk memeriksa bias publikasi. Ekspresi benefit dari berbagai intervensi diwujudkan delam sistem ranking dalam hal rebleeding dan mortalitas dengan cara menghitung SUCRA (surface under the cumulative ranking curve). Semakin tinggi skor, semakin tinggi pula peringkatnya.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil identifikasi pencarian menemukan 1033 studi, namun hanya 48 RCT dengan total 4415 partisipan yang memenuhi kriteria inklusi.

Untuk mengurangi rebleeding, analisis NMA menunjukkan bahwa intervensi TIPS paling baik atau menempati peringkat pertama jika dibandingkan dengan modalitas terapi lainnya (SUCRA 98,8%). Namin, TIPS ditemukan kurang bermanfaat untuk kesintasan pasien.

Jika dibandingkan dengan monoterapi NSBB, meta analisis ini menemukan bahwa tindakan EVL plus NSBB (± ISMN), endoscopic injection sclerotherapy (EIS) plus NSBB, EVL saja,  ataupun NSBB plus ISMN lebih baik untuk mengurangi insidensi rebleeding.

Dalam hal mengurangi mortalitas, pemberian carvedilol, EIS plus NSBB, dan NSBB plus ISMN secara signifikan lebih bermanfaat daripada monoterapi NSBB. EVL justru menunjukkan hasil yang kurang baik jika dibandingkan dengan NSBB plus ISMN  atau EIS plus NSBB. Carvedilol memberikan manfaat kesintasan paling baik (SUCRA 87,4%), akan tetapi temuan tersebut tidak bermakna secara statistik jika dibandingkan dengan EVL plus NSBB, NSBB plus ISMN, atau TIPS.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada metode penelitian yang menerapkan meta analisis jejaring (network meta-analysis/NMA) yang disertai dengan penilaian kualitas data menurut GRADE dan bias publikasi. NMA mampu menganalisis seberapa baik berbagai macam terapi secara bersamaan sekaligus mampu menganalisis efikasi perbandingan terapi melalui bukti perbandingan langsung maupun tidak langsung.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini ditemukan pada kurangnya jumlah direct evidence di antara intervensi yang dibandingkan. Selain itu, tindakan octreotide dan argon plasma coagulation belum diikutsertakan pada analisis. Waktu follow up studi yang dibandingkan juga tidak konsisten satu dengan lainnya, sehingga mempengaruhi heterogenitas data yang dibandingkan.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Seluruh intervensi yang diulas pada meta analisis ini sudah dapat diterapkan di Indonesia dan sudah masuk dalam tanggungan asuransi Kesehatan negara. Hasil studi ini menunjukkan bahwa TIPS menawarkan opsi terbaik untuk tindakan profilaksis sekunder dalam mengurangi insidensi rebleeding, meski tidak memberikan manfaat berarti untuk kesintasan pasien. Sementara itu, pemberian carvedilol atau NSBB dapat bermanfaat untuk memperbaiki kesintasan pasien sirosis hepar.