Tujuan: Melakukan network meta-analysis (NMA) terhadap semua golongan obat yang direkomendasikan pada terapi gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi (HFrEF), termasuk kombinasinya, untuk mengevaluasi efikasi relatif dan manfaat tambahan.

Metode Dan Hasil: Pencarian data uji klinis acak terkontrol yang dipublikasi antara tahun 1987 hingga 2017 pada basis data biomedis terhadap obat golongan angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), beta bloker (BB), angiotensin receptor blocker (ARB), mineralocorticoid receptor antagonist (MRA), ivabradine (IVA), dan angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI).

Sejumlah 58 percobaan yang relevan berhasil diidentifikasi. Efikasi penurunan risiko relatif dari setiap grup terapi (atau kombinasi) dalam hal all-cause mortality, mortalitas kardiovaskuler, all-cause hospitalization dan rawat inap karena gagal jantung, per patient-year of follow-up dianalisis menurut random-effect Bayesian NMA. Peneliti menghitung estimasi perbandingan pairwise di antara setiap regimen untuk setiap luaran.

NMA didominasi oleh 15 percobaan skala besar dengan 18.898 patient-years of follow-up. Kombinasi dari sejumlah golongan obat (grup terapi kombinasi) menunjukkan adanya manfaat tambahan terhadap luaran yang dianalisis jika dibandingkan dengan grup terapi tunggal. Kombinasi yang paling efektif meliputi ARNI+BB+MRA dan ACEI+BB+MRA+IVA dengan penurunan all cause mortality masing-masing sebesar 62% dan 59%. Penurunan all-cause hospitalization sebanyak 42% pada keduanya. Kedua kombinasi tersebut turut menjadi kombinasi yang paling efektif pada semua luaran lain yang dianalisis.

Kesimpulan: Analisis studi ini menunjukkan bahwa ada manfaat tambahan dari penggunaan kombinasi disease-modifying therapy yang menghasilkan perbaikan progresif, baik untuk luaran mortalitas maupun rawat inap pada pasien HfrEF. Temuan penelitian ini turut menyokong rekomendasi pedoman klinis saat ini.

Ulasan Alomedika

Terlepas dari banyaknya temuan baru untuk terapinya, gagal jantung masih menjadi momok karena tingginya angka mortalitas maupun rawat inap di seluruh rumah sakit seluruh dunia. Manajemen terapi gagal jantung kronis, khususnya bagi gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi (HFrEF), dimulai dari penggunaan ACEI seperti enalapril, ARB seperti losartan, beta bloker seperti bisoprolol, MRA seperti eplerenone, dan diuretik seperti furosemide. Kemudian, baru-baru ini pedoman internasional juga telah mengikutsertakan penggunaan obat golongan ARNI dan ivabradine (IVA).

Penelitian ini dimaksudkan untuk mengevaluasi apakah ada manfaat tambahan dari penggunaan terapi kombinasi dari obat-obat di atas terhadap luaran mortalitas dan rawat inap pada pasien HfrEF sehingga bisa melihat dampak terapi terhadap beban perawatan kesehatan secara keseluruhan.

Ulasan Metode Penelitian

Kriteria inklusi penelitian ini dibatasi hanya untuk pasien dewasa (18-70 tahun), yang memiliki HfrEF kronis (fraksi ejeksi ventrikel kiri < 45%) dengan etiologi iskemi atau idiopatik. Studi yang diikutkan dalam analisis hanya uji klinis acak terkontrol. Sumber basis data pencarian meliputi PubMed, EMBASE, dan Cochrane CENTRAL.

Studi terhadap pasien dengan diagnosis selain dari HfrEF, seperti gagal jantung akut, penyakit paru obstruktif kronik, diabetes mellitus, gagal ginjal, dan penyakit jantung koroner, dieksklusi.

Peneliti menerapkan metode random-effect model NMA dengan Bayesian framework dengan menggunakan perangkat lunak R dan Winbugs versi 1,4. Luaran dari analisis dipresentasi sebagai hazard ratio (HR) untuk setiap terapi dibandingkan plasebo. Hasil yang diperoleh dihitung pula untuk perbandingan pairwise. Adapun luaran yang dianalisis meliputi gabungan dari luaran all-cause mortality, mortalitas kardiovaskuler, all-cause hospitalization dan rawat inap karena gagal jantung, per patient-year of follow-up.

Ulasan Hasil Penelitian

Pencarian membuahkan 58 RCT yang memenuhi syarat inklusi, dengan total 18.898 patient-years of follow-up. Hasil analisis NMA memperlihatkan bahwa ada manfaat tambahan pada terapi obat kombinasi terhadap luaran yang dianalisis jika dibandingkan dengan grup terapi tunggal terhadap plasebo.

Dari data yang diikutkan, ternyata kombinasi yang paling efektif meliputi ARNI+BB+MRA dan ACEI+BB+MRA+IVA. Hal ini ditunjukkan dengan relative risk reduction (RRR) terhadap all cause mortality masing-masing sebesar 62% (HR 0,38) dan 59% (HR 0,41). Hasil serupa tampak pula pada luaran penurunan all-cause hospitalization, dimana kombinasi di atas menghasilkan relative risk reduction terbaik, masing-masing sebanyak 42%.

Kedua kombinasi tersebut turut menjadi kombinasi yang paling efektif pada hasil analisis RRR untuk mortalitas kardiovaskuler, yaitu sebesar 64% dan 59%. Hasil yang sama juga didapat terkait luaran rawat inap karena perburukan gagal jantung, dengan RRR 73% dan 75%.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada penggunaan metode NMA dengan basis data sumber RCT yang valid dan relevan. Selain itu, estimasi luaran yang mengikutsertakan mortalitas maupun aspek rawat inap menambah keunggulan penelitian ini jika dibandingkan dengan penelitian sebelumnya di bidang terapi HFrEF.

Limitasi Penelitian

Tanggal pencarian database yang dibatasi dari 1987-2017, dapat menyingkirkan data percobaan awal captopril (misalnya percobaan SAVE, AIRE, HOPE). Selain itu, ada sejumlah percobaan dengan durasi pendek yang diikutsertakan pada analisis sehingga bisa saja mempengaruhi hasil akhir luaran. Mean mortality pada penelitian durasi pendek tersebut lebih tinggi jika dibandingkan dengan penelitian dengan durasi yang lebih panjang, yaitu 0,16 death per patient-year pada percobaan durasi 3 bulan dibandingkan 0,07 death per patient-year pada percobaan dengan durasi > 30 bulan.

Penelitian ini juga lebih fokus ke golongan obat alih-alih dari dosis yang digunakan, ditambah lagi tidak dilakukan penyesuaian terhadap variabel tersebut pada hasil luaran akhir.

Patut dipahami pula bahwa populasi pasien yang direkrut pada RCT tidak merepresentasikan kondisi riil karena banyak yang berusia lebih muda dengan komorbiditas yang sedikit. Perbedaan gap umur pasien pada penelitian ini mencapai 30 tahun. Komorbiditas pasien yang umum, misalnya diabetes melitus, dieksklusi pada data input. Data penelitian ini juga tidak mengevaluasi aspek keamanan penggunaan terapi kombinasi pada pasien yang diuji.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari limitasinya, hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia. Studi ini mengindikasikan bahwa terapi kombinasi berkaitan dengan luaran yang lebih baik pada pasien gagal jantung. Meski demikian, dokter tetap perlu mempertimbangkan profil masing-masing pasien dalam menentukan terapi terbaik. Perlu diingat pula bahwa hasil luaran yang diuji terbatas pada pasien HFrEF dengan kondisi tanpa diabetes dan insufisiensi ginjal.