Dengan demikian, pasien banyak yang membutuhkan tambahan dosis insulin bolus sebelum makan atau disebut juga metode insulin basal-bolus. Metode ini sebenarnya metode yang paling mendekati pola sekresi insulin secara fisiologis. Namun, metode ini memiliki beberapa kelemahan, antara lain membutuhkan frekuensi injeksi yang lebih sering, pengaturan dosis yang lebih kompleks, risiko hipoglikemia, dan peningkatan berat badan.[3]

American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan pertimbangan intensifikasi insulin dengan cara kombinasi insulin basal dengan obat antidiabetes lain, antara lain Glucagon like peptide-1 receptor antagonist (GLP-1 RA) dan inhibitor sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2). Artikel ini bertujuan untuk membahas efikasi terapi kombinasi rasio tetap insulin basal dengan GLP-1 RA dan kombinasi insulin basal dengan inhibitor SGLT2 untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2.[4]

Terapi Kombinasi Rasio Tetap Insulin Basal dengan GLP1 RA

Alasan dasar penerapan kombinasi insulin basal dengan Glucagon like peptide-1 receptor antagonist (GLP-1 RA) terletak pada mekanisme komplementer dari kedua agen ini. Analog insulin basal dimaksudkan untuk menyerupai pola normal sekresi insulin basal fisiologis dengan cara memberikan efek yang lama dan konsisten. Oleh karena itu, insulin basal berperan mengurangi kadar gula darah puasa (GDP) dengan cara menghambat lipolisis dan menghambat produksi glukosa hati dalam keadaan puasa.[5]

Sementara itu, analog GLP-1RA dapat menstimulasi sekresi insulin yang bergantung glukosa (glucose dependent insulin) dan menurunkan kadar glukagon yang berpengaruh pada glukoneogenesis hepar. Analog GLP-1 RA terbukti dapat mengontrol GDP maupun gula 2 jam post prandial (GD2JPP). Obat golongan ini juga memiliki efek memperlambat pengosongan lambung dan menginduksi rasa kenyang sehingga membantu menurunkan berat badan. Contoh analog GLP-1 RA yang beredar di pasaran adalah exenatide, lixisenatide, dan liraglutide.[6,7]

Kombinasi kedua golongan obat ini diharapkan dapat menurunkan kadar gula darah secara keseluruhan dengan lebih baik dan stabil, sehingga memberikan kontrol glikemik yang lebih baik namun dengan risiko hipoglikemia dan peningkatan berat badan yang rendah.[7,8]

Bukti Ilmiah Efikasi Kombinasi Rasio Tetap Insulin Basal dengan GLP1 RA

Pada studi meta analisis dari 13 uji klinis yang mencakup 5.308 pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2, dilaporkan kombinasi GLP-1 RA dengan insulin basal sehari sekali bila dibandingkan dengan regimen insulin basal-plus (BP) atau basal-bolus (BB) menghasilkan penurunan HbA1c yang serupa (Δ=-0,06%; p=0,13), penurunan berat badan lebih banyak (Δ=-3,72 kg; p<0,001), dan insidensi hipoglikemi yang lebih rendah (RR=0,46; p<0,001). Dosis insulin harian pengguna GLP-1RA dan insulin basal adalah 30,3 IU/hari, lebih rendah dibandingkan pengguna regimen BP/BB.[9]

Terapi Kombinasi Insulin Basal dan Inhibitor SGLT2

Walaupun telah mendapat regimen insulin dengan dosis tinggi, banyak pasien yang tetap tidak mencapai target kontrol glikemik. Hal ini dapat disebabkan oleh kondisi resistensi insulin yang berat pada pasien diabetes mellitus tipe 2, terutama pada pasien obesitas. Obat hipoglikemi oral (OHO) yang dapat dikombinasikan dengan insulin umumnya bersifat insulin-dependent, sehingga peningkatan resistensi insulin dan berkurangnya produksi insulin seiring dengan perjalanan penyakit akan meningkatkan kebutuhan dosis insulin maupun dosis OHO. Oleh karena itu, dibutuhkan agen antidiabetik yang dapat bekerja tanpa tergantung insulin.[10]

Inhibitor sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) merupakan agen antidiabetik baru yang bekerja pada reseptor SGLT-2 tubulus ginjal. Mekanisme kerja inhibitor SGLT-2 bersifat insulin-independent, yaitu tidak terpengaruh oleh peningkatan resistensi insulin dan dekompensasi sel beta pankreas. Inhibitor SGLT2 bekerja dengan cara menghambat proses reabsorpsi glukosa pada tubulus ginjal, menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa urine, dan selanjutnya menurunkan kadar glukosa darah. Manfaat inhibitor SGLT2 yang lain adalah menurunkan berat badan akibat kehilangan kalori melalui urine, efek hipoglikemi yang rendah, serta memiliki efek kardioprotektif dan menurunkan tekanan darah sistolik. Jenis inhibitor SGLT2 yang beredar di Indonesia yaitu dapaglifozin, canaglifozin, dan empaglifozin.[11]

Bukti Ilmiah Efikasi Kombinasi Insulin Basal dan Inhibitor SGLT2

Studi BEYOND mengevaluasi efek kombinasi insulin basal dengan GLP1-RA sehari sekali atau insulin basal dengan inhibitor SGLT2 sehari sekali dibandingkan regimen basal-bolus. Studi ini melibatkan 305 pasien diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol. Pasien dibagi 3 kelompok secara acak, yaitu 101 pasien mendapat regimen basal-bolus, 102 pasien mendapat kombinasi insulin basal dengan GLP1-RA (kelompok fixed-combo), dan 102 pasien mendapat kombinasi insulin basal dengan inhibitor SGLT2 (kelompok glifo-combo). Setelah diikuti selama 6 bulan, hasil studi menunjukkan pasien mengalami penurunan HbA1C yang serupa (P noninferioritas <0,001). Dosis insulin total meningkat pada kelompok basal-bolus (62 unit/hari) dan menurun pada kelompok fixed-combo dan gliflo-combo (masing-masing 27 unit/hari dan 21 unit/hari; P < 0,01). Proporsi pasien hipoglikemia masing-masing adalah 17,8%, 7,8%, dan 5,9%.[12]

Hal tersebut menunjukkan bahwa menambahkan inhibitor SGLT2 dengan insulin pada pasien diabetes mellitus tipe 2 menghasilkan efek yang menguntungkan pada kontrol glikemik tanpa risiko berat badan meningkat dan risiko hipoglikemia terkait dengan terapi insulin, serta dapat menurunkan kebutuhan dosis insulin harian.[13]

Kesimpulan

Formulasi fixed-ratio atau rasio tetap, baik kombinasi insulin basal dengan GLP1-RA sehari sekali, maupun kombinasi insulin basal dengan inhibitor SGLT-2, memberikan hasil kontrol glikemik yang serupa dengan regimen basal bolus. Namun, formulasi rasio tetap ini membawa kelebihan berupa dosis insulin yang lebih sedikit, jumlah suntikan lebih sedikit, dan kejadian hipoglikemia yang minimal. Penggunaan formulasi rasio tetap diharapkan dapat menjadi regimen baru yang menyederhanakan penatalaksanaan pada pasien diabetes mellitus tipe 2 yang membutuhkan insulin.